（一）模型概述

慢性肾衰竭是肾脏疾病晚期的共同特征，表现为肾单位进行性毁损，影响肾脏的排泄、内环境稳定和内分泌功能。慢性肾衰竭的特征包括氮质代谢物潴留和机体代谢异常。造模方法包括物理减少或破坏肾组织、使用肾毒性药物、免疫方法破坏肾组织等。

（二）造模方法

1.物理方法减少或破坏肾组织法

（1）部分肾切除法：选用大鼠，分2步进行。第一步在无菌的条件下先切除左肾皮质的1/2~3/4，可用电凝或结扎止血，单纯用纱布按压切面1～2min可达到满意止血效果。第二步，于左肾手术后在1~2周后切除右肾，两次手术总计切除全部肾脏的3/4~7/8。

（2）电热灼伤、液氮冷冻或结扎肾动脉法：选用体重 300g左右的大鼠，实验前2周，将动物放置于代谢笼中饲养，要求电灼术前饮食中蛋白含量占24%，术后饮食中蛋白含量只占15%，用增加碳水化合物的摄入使术前与术后供给的能量相等。用戊巴比妥钠按25mg/kg体重的剂量，给动物腹腔注射。麻醉后，在无菌操作下剖开腹部剥离一侧肾脂肪囊，切勿损伤肾上腺。用特殊设计的16号针，长1mm，粗0.9mm，由导线与电烙器相连，用普通电灼术的电流强度和时间。灼刺肾时，应避免组织炭化，约间隔1.2mm 的距离反复灼刺一侧肾脏之表面，术后逐层关闭腹腔。7d后，将动物用乙醚麻醉，结扎健侧肾门，切除肾脏。

2.肾毒性药物破坏肾组织法

（1）嘌呤霉素（puromycin）法：单剂嘌呤霉素注射法选用大鼠，2mg/100g体重，一次注射。重复注射法嘌呤霉素 2mg/100g体重，每周1次，连续3次，随后1/2周，连续6～10次，全过程 15~20 周。

（2）阿霉素（adramycin）法：大鼠用阿霉素 7.5mg/kg一次性腹腔注射后 4~5周出现显著蛋白尿，但肾小球硬化发生率不高；给大鼠静脉注射阿霉素2～3mg/kg,1次/周，连续用药3~4 次。

（3）氯化镉法：选用雄性昆明小鼠，体重 20g左右。以含氯化镉1g/kg体重饲料的混合饲料（每kg中含蛋白63.1g，脂肪52.5g，糖270.2g）喂养。将药粉加入饲料中混匀，再用机器压成大颗粒饲料，其外形和颜色与普通饲料无异，无特殊气味，所用药量均按每日摄入致死量的5%，每只小鼠每天进食 3g 饲料来估算。全部小鼠均自由进食、进水、药物饲料喂养，45d后换成普通饲料，共观察 125d。

3.免疫法破坏肾组织法

（1）抗肾小球系膜细胞性肾炎法：由于肾小球系膜细胞与胸腺细胞带有相同抗原信息，给大鼠注射异种大鼠胸腺细胞抗体后，1d即出现系膜细胞损伤和系膜基质溶解，随即出现系膜细胞增生和系膜基质增多。

（2）抗肾小球基膜性动物肾炎法：用灌洗过的大鼠肾脏匀浆反复多次免疫家免，使其产生抗大鼠抗体（主要是抗基膜抗体），将此高效价的兔血清注射给正常大鼠，即能引起增殖性肾炎，病变多进行性加重，逐渐发展成慢性肾衰竭。

（3）慢性血清病法：给家兔每天注射小量异种血清蛋白，1～3个月后家兔即出现肾病综合征和氮质血症。肾脏病变比较复杂，早期，肾小球基膜上有异种抗原、自体免疫球蛋白和补体的不规则颗粒状沉积，肾小球系膜细胞轻度增生；后期，肾小球基膜显著增厚、变形，肾小球系膜细胞和上皮细胞增殖病变明显，常有新月体形成。

（三）模型特点和应用

1.物理方法减少或破坏肾组织模型

（1）部分肾切除模型：术后1周有一过性的血浆尿素氮和肌酐增高，称为急性肾衰竭期或急性失代偿期，术后 2~3周血浆尿素氮和肌酐浓度恢复正常。术后4周开始逐渐进入慢性肾衰竭期，有血浆尿素氮和肌酐浓度逐渐持续升高、贫血、高血压、蛋白尿、肾小球肥大、系膜增殖等表现。如手术两步一次完成，则术后急性肾衰竭期动物死亡率较高。该模型的优点是在保持残存肾组织相对正常的情况下，造成单纯的残存肾组织超负荷工作模型，保持了各种原发肾脏疾病的致病因素本身对残存肾单位命运的影响，使影响因素简单化，以便于观察“正常的”残存肾单位在大部分肾组织丧失的情况下所发生的一系列改变及其机制。该模型的不足之处是需要有相应的手术场地、器械和熟练的操作人员，模型制备周期较长。

（2）电热灼伤、液氮冷冻或结扎肾动脉模型：电灼后动物体重增加缓慢，尿液流量在开始的 30d较多，于4个月后增加的更多，死亡前数天出现少尿或无尿，血清肌酐明显升高，内源性肌酐清除率进行性下降，组织学见肾髓质中有出血性梗阻。用这种方法引起的肾衰竭大鼠可存活4～6个月。

2.肾毒性药物破坏肾组织模型

（1）嘌呤霉素模型：单剂嘌呤霉素注射后数天，即有肾小球足细胞足突减少、融合，足细胞变平、扩展、与肾小球基膜分离，并出现肾病综合征，与人类微小病变性肾病相似。重复注射法15~20周后，能引起典型的肾小球灶节段性硬化，出现慢性肾衰竭。

（2）阿霉素模型：连续用药3～4次，可诱发典型的肾小球硬化和慢性肾衰竭。

（3）氯化镉模型：用药后15d，血浆尿素氨和肌酐浓度显著升高；肾近端小管上皮细胞肿胀变性，肝、心和十二指肠未见明显病变；用药后 45d血浆尿素氮和肌酐浓度升高更明显，停药后仍进行性增高，除肾小管上皮细胞病变外，肾间质有单个核炎性细胞浸润，肾小球有核细胞数增多，肝、心和十二指肠无异常发现，用药后 125d，肾小管病变消失，肾小球有核细胞数更加增多，肾小球肥大，部分肾小球纤维化，肾间质仍有单个核炎性细胞浸润。应用氯化镉等药后，肾损害仍进行性加重。

3.免疫法破坏肾组织模型

（1）抗肾小球系膜细胞性肾炎模型：单剂注射后肾脏病变常为可逆性的，反复注射后出现显著的肾小球硬化和慢性肾衰竭。

（2）抗肾小球基膜性动物肾炎模型：Wistar大鼠多次重复注射高效价免血清，慢性肾衰竭发生率更高。

（3）慢性血清病模型：1～3个月后家免即出现肾病综合征和氨质血症。此模型的缺点是动物个体差异较大，死亡率较高。