概述

细胞自噬（Autophagy）是指在自噬相关基因(Autophagy associated gene，Atg)的调控下利用溶酶体降解和回收细胞内受损、衰老或变性蛋白质和细胞器的过程。真核细胞有两个主要的降解系统，溶酶体和蛋白酶体。为维持细胞内环境的动态平衡，需降解功能障碍的细胞结构，蛋白酶体通常只识别泛素化底物，这些底物主要是短寿命的蛋白质，而细胞外物质和质膜蛋白及细胞结构则通过自噬途径由溶酶体降解^[1]。自噬在细胞稳态、衰老、肿瘤和神经退行性疾病等疾病发生过程中发挥重要作用。

自噬分类

目前的自噬可分为三类，包括巨自噬（Macroautophagy）、微自噬（Microautophagy）和分子伴侣介导的自噬（Chaperone-mediated autophagy，CMA）（图1），巨自噬被认为是自噬的主要类型，与微自噬和分子伴侣介导的自噬相比，它的研究最为广泛^[1]。（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22078875/）

图1 自噬的类型^[1]

自噬机制

自噬的本质其实是细胞内的膜重排，其发生过程大体分为以下5个关键阶段：（1）吞噬泡形成或成核;（2）Atg5-Atg12偶联、与Atg16L的相互作用和吞噬泡的多聚化;（3）LC3加工并插入延伸吞噬泡膜;（4）捕获随机或选择性降解目标;（5）自噬体与溶酶体融合，然后被吞噬分子的溶酶体蛋白酶进行蛋白水解降解^[2]。（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20225336/）

图2 自噬的分子机制^[2]

自噬介导的细胞凋亡

细胞凋亡根据触发细胞凋亡的机制分为内源性细胞凋亡或外源性细胞凋亡。内源性细胞凋亡由各种应激条件激活，主要由抗凋亡蛋白Bcl-2和促凋亡蛋白Bax和Bak介导。外源性细胞凋亡由膜死亡受体介导，例如Fas细胞表面死亡受体（FAS/CD95/APO-1）和TNF受体超家族成员1 A（TNFRSF1A），它们通过与它们的同源配体结合而被激活。这两种途径都会导致细胞色素c的释放，从而触发caspase信号转导的级联反应。

自噬介导的细胞凋亡和坏死性调亡主要由两种机制：（1）两种形式的调节性细胞死亡（RCD）都依赖于自噬的动态功能。自噬体吞噬线粒体和Fap-1或作为坏死复合物，从而促进细胞死亡（图3）。（2）自噬分子与凋亡或坏死分子结合，促进细胞死亡。在细胞凋亡过程中，ATG5和ATG12与Bcl-2和Mcl-1结合以促进细胞凋亡。在坏死性凋亡中，RIPK3通过AMPK激活早期自噬。

图3 自噬与细胞凋亡和坏死性凋亡有关机制^[3]

参考文献：

[1] Mizushima N, Komatsu M. Autophagy: renovation of cells and tissues. Cell. 2011 Nov 11;147(4):728-41. doi: 10.1016/j.cell.2011.10.026. PMID: 22078875.

[2] Glick D, Barth S, Macleod KF. Autophagy: cellular and molecular mechanisms. J Pathol. 2010 May;221(1):3-12. doi: 10.1002/path.2697. PMID: 20225336; PMCID: PMC2990190.

[3] Liu S, Yao S, Yang H, Liu S, Wang Y. Autophagy: Regulator of cell death. Cell Death Dis. 2023 Oct 4;14(10):648. doi: 10.1038/s41419-023-06154-8. PMID: 37794028; PMCID: PMC10551038.