概述

肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）是一个高度复杂的系统，主要由肿瘤细胞、浸润免疫细胞（如巨噬细胞、树突状细胞和淋巴细胞）、癌症相关基质细胞（如癌症相关成纤维细胞（CAF））、内皮细胞和脂肪细胞以及细胞外基质（ECM）和多个信号分子组成。TME在肿瘤的免疫抑制、迁移、局部耐药以及靶向治疗反应中扮演着至关重要的角色。这一发现使得TME成为当前癌症研究的焦点。

肿瘤免疫微环境（Tumor Immune Microenvironment,TIME）是一个由肿瘤组织内的细胞外基质、肿瘤细胞、免疫细胞、血管、神经以及众多信号分子共同构成的精密而复杂的生态系统。在这个微环境中，每一成分都发挥着至关重要的作用，它不仅影响着肿瘤的发生、生长、扩散过程，也对肿瘤对治疗的响应产生着深远的影响。

TIME分类

肿瘤免疫微环境（TIME）是肿瘤与免疫系统相互作用的重要战场，其类型和亚类的多样性，直接影响了免疫检查点阻断剂（ICB）疗法的反应性。当前，TIME主要可分为三大类：

（1）Infiltrated-excluded (I-E) TIME：此类TIME广泛被免疫细胞浸润，细胞毒性T淋巴细胞（CTL）主要分布在肿瘤边缘，导致肿瘤核心区域却缺乏CTL，从而免疫原性较低，常被认为是“冷”肿瘤。

（2）Infiltrated-inflamed (I-I) TIME：被称为免疫学上的“热”肿瘤，其特点是表达阳性的PD-1的CTL和表达免疫抑制PD-1配体PD-L1的白细胞及肿瘤细胞浸润。

（3）TLS-TIME：属于I-I亚型，具有三级淋巴结构（TLS），通常包含大量多种淋巴细胞，如初始和活化的常规T细胞、调节性T细胞、B细胞和树突状细胞（DC）。TLS主要存在于侵袭性肿瘤的边缘和基质中，是淋巴募集和免疫激活的关键部位。

TIME的广泛分类不仅有助于我们理解免疫组成和状态（即激活或抑制），还决定了患者对治疗的反应性。通过运用更高分辨率的技术来解析TIME，我们能够更深入地理解突变负荷、癌基因和不同肿瘤类型如何影响特定免疫成分的建立和维持（图1）^[1]。（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29686425/）

图1 TIME的分类^[1]

TME中免疫细胞对肿瘤的双重性

在肿瘤微环境（TME）中，众多免疫细胞扮演着复杂的角色，它们既能够促进肿瘤的生长，同时也能够对抗肿瘤。在抗肿瘤中，细胞毒性T细胞（CTL）和自然杀伤细胞（NK）是主要的“战士”。CTL细胞以其强大的细胞毒性，能够精确识别并消灭肿瘤细胞；而NK细胞则通过识别肿瘤细胞表面的异常分子，有效地抑制肿瘤的生长。

与此同时，肿瘤的生长和扩散也得到了一些细胞的助力。肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）通过分泌促进生长的因子和构建有利于肿瘤侵袭的细胞外基质，促进肿瘤的扩散。髓源性抑制细胞（MDSCs）则通过削弱免疫反应，帮助肿瘤细胞在免疫系统中“隐形”。此外，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）不仅促进肿瘤细胞的生长和血管生成，还通过分泌炎症因子，加剧肿瘤微环境的炎症反应^[2]，从而推动肿瘤的进展。（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31269428/）

癌症相关成纤维细胞（CAF）在TME和TIME的作用

癌症相关成纤维细胞（CAF）是一种多样性丰富的基质细胞群体，它们源自不同的细胞，展现出独特的表型和功能。作为肿瘤微环境（TME）的核心成员，CAF在肿瘤的生长、血管生成、侵袭和转移过程中起着至关重要的作用。

最新研究指出，CAF与肿瘤免疫微环境（TIME）的互动，是推动肿瘤恶化的另一关键环节。TIME主要由肿瘤内部的免疫细胞群体构成，它们与TME中的抗肿瘤免疫状态紧密相连。CAF通过释放多样化的细胞因子、生长因子、趋化因子、外泌体等效应分子，与TIME中的免疫细胞及其他免疫成分展开复杂的交互作用。这种作用最终导致形成一个免疫抑制性的TME，为癌细胞提供了逃避免疫系统监视的“避风港”（图2）。

图2 TME中CAF的激活途径^[3]

在肿瘤微环境（TME）中，肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）扮演着至关重要的角色。它们在调节肿瘤免疫微环境（TIME）中，对肿瘤浸润免疫细胞的抗肿瘤活性起到显著影响。CAFs不仅直接参与免疫调节，还通过促进免疫检查点分子的表达以及细胞外基质（ECM）的重塑，间接地影响免疫细胞的招募和功能。

进一步来说，CAFs通过分泌一系列细胞因子、趋化因子和其他效应分子，如转化生长因子β（TGF-β）、趋化因子CXCL2、胶原蛋白、基质金属蛋白酶（MMP）以及层粘连蛋白，来促进免疫细胞参与肿瘤的发生与发展。这些分子不仅促进ECM的降解，还参与其重塑过程，为肿瘤的生长和扩散提供条件（图3）。

迄今为止，大量研究已经证明，CAFs与免疫细胞及其他免疫成分之间的互动，能够在TIME中发挥调控作用，进而抑制抗肿瘤免疫反应。这些发现为我们深入理解肿瘤免疫逃逸机制提供了重要线索，也为未来开发针对CAFs的免疫治疗策略奠定了基础[3]。（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34635121/）

图3 TIME中CAF的免疫途径^[3]

参考文献：

[1] Binnewies M, Roberts EW, Kersten K, Chan V, Fearon DF, Merad M, Coussens LM, Gabrilovich DI, Ostrand-Rosenberg S, Hedrick CC, Vonderheide RH, Pittet MJ, Jain RK, Zou W, Howcroft TK, Woodhouse EC, Weinberg RA, Krummel MF. Understanding the tumor immune microenvironment (TIME) for effective therapy. Nat Med. 2018 May;24(5):541-550. doi: 10.1038/s41591-018-0014-x. Epub 2018 Apr 23. PMID: 29686425; PMCID: PMC5998822.

[2] Vitale I, Manic G, Coussens LM, Kroemer G, Galluzzi L. Macrophages and Metabolism in the Tumor Microenvironment. Cell Metab. 2019 Jul 2;30(1):36-50. doi: 10.1016/j.cmet.2019.06.001. PMID: 31269428.

[3] Mao X, Xu J, Wang W, Liang C, Hua J, Liu J, Zhang B, Meng Q, Yu X, Shi S. Crosstalk between cancer-associated fibroblasts and immune cells in the tumor microenvironment: new findings and future perspectives. Mol Cancer. 2021 Oct 11;20(1):131. doi: 10.1186/s12943-021-01428-1. PMID: 34635121; PMCID: PMC8504100.