概述

铜死亡（Cuproptosis）由Peter Tsvetkov于2022年首次提出，是一种新发现的非凋亡细胞死亡模式，其特征是铜依赖和线粒体呼吸调节。过量铜离子和脂肪酰化成分在三羧酸（TCA）循环中的结合。这导致脂肪酰化蛋白聚集和铁硫簇蛋白减少，最终导致蛋白质毒性应激和细胞死亡^[1]。（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35298263/）

铜在全身和细胞内代谢途径

铜以两种形式存在于生物体中，亚铜离子（Cu⁺，还原型）和铜离子（Cu²⁺氧化型），参与体内各种生理反应。铜的摄取主要是小肠上皮通过铜转运蛋白1（CTR1）吸收铜离子。然后通过铜伴侣抗氧化剂1（ATOX1）运输到上皮的另一侧，并通过ATP酶铜转运α（ATP7A）的作用输出到血液中（图1）。约75%的铜离子与铜蓝蛋白（CP）结合，将铜运输到身体的各个部位，约25%的铜离子与人血清白蛋白（HSA）结合。肝脏是铜储存和铜排泄的主要器官，多余的铜在ATP酶铜转运β（ATP7B）的功能下，排泄到胆汁中并离开体内^[2]。

图1 铜在全身和细胞内的代谢途径^[2]

铜死亡机制

铜诱导细胞死亡是由铜依赖、脂肪酰化蛋白的积累和铁硫簇蛋白的减少引起的细胞死亡过程。因此，铜的积累和脂肪酰化蛋白的增加在调节铜死亡中起着重要作用。然而，铜如果过度积累和运输不当导致的铜稳态失衡，会导致细胞内铜浓度超过阈值，从而对细胞造成伤害。铜诱导细胞死亡主要分子机制如下：（1）铜离子通过Fenton反应产生大量的活性氧（ROS），诱导DNA损伤和脂质过氧化。（2）铜离子通过抑制泛素-蛋白酶体系统来抑制细胞蛋白酶活性并抑制细胞增殖。（3）铜离子催化TCA循环中脂酰酸蛋白的聚集，介导铁硫簇蛋白丢失，导致蛋白质毒性应激和细胞死亡。铁氧还蛋白1（FDX1）和硫辛酸合酶（LIAS）在此过程中起着重要的调节作用（图2）^[3]。（https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0753332223006200?via%3Dihub）

图2 铜死亡的分子机制^[3]

铜死亡与肿瘤研究

铜死亡现象与多种疾病的发生和进展紧密相连，如心血管疾病、神经退行性疾病、肥胖以及肿瘤等。研究表明，铜在体内通过结合和激活多个信号通路中的关键分子，与肿瘤细胞的生长和扩散密切相关。

铜的作用方式既直接又间接。它可以直接结合或激活EGFR、PDK1或PI3K，从而促进肿瘤的发生。同时，铜还能影响MAPK和自噬途径，或通过调节c-Myc的稳定性，间接影响肿瘤的生长。铜离子在肿瘤迁移中的作用也不容忽视。它们可以通过促进HIFα的活性，或抑制Notch通路的配体Jagged1，推动血管肿瘤的迁移。

此外，铜还能通过调节PDE3B或S6K1，调控肿瘤的代谢过程。这些发现为我们揭示了铜死亡与多种疾病之间的内在联系，为未来疾病的治疗提供了新的思路^[2]。（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36882769/）

图3 铜诱导癌症信号通路^[2]

参考文献：

[1] Tsvetkov P, Coy S, Petrova B, Dreishpoon M, Verma A, Abdusamad M, Rossen J, Joesch-Cohen L, Humeidi R, Spangler RD, Eaton JK, Frenkel E, Kocak M, Corsello SM, Lutsenko S, Kanarek N, Santagata S, Golub TR. Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins. Science. 2022 Mar 18;375(6586):1254-1261. doi: 10.1126/science.abf0529. Epub 2022 Mar 17. Erratum in: Science. 2022 Apr 22;376(6591):eabq4855. doi: 10.1126/science.abq4855. PMID: 35298263; PMCID: PMC9273333.

[2] Xie J, Yang Y, Gao Y, He J. Cuproptosis: mechanisms and links with cancers. Mol Cancer. 2023 Mar 7;22(1):46. doi: 10.1186/s12943-023-01732-y. PMID: 36882769; PMCID: PMC9990368.

[3] Wang D, Tian Z, Zhang P, Zhen L, Meng Q, Sun B, Xu X, Jia T, Li S. The molecular mechanisms of cuproptosis and its relevance to cardiovascular disease. Biomed Pharmacother. 2023 Jul;163:114830. doi: 10.1016/j.biopha.2023.114830. Epub 2023 May 8. PMID: 37150036.