近年来，针对Tau蛋白的免疫疗法，尤其是抗Tau抗体，展示了在阿尔茨海默病（AD）中减缓Tau病理的潜力。第二代Tau抗体——Bepranemab，在临床试验中取得了显著进展，显示出在减缓Tau病理进展和改善认知功能方面的潜力。本文将深入探讨Tau免疫疗法的机制及其临床意义。

        AD治疗的演变——从Aβ到Tau治疗Tau病理是阿尔茨海默病进展中的关键因素。尽管长期以来Aβ被认为是治疗的主要靶点，但越来越多的证据表明，Tau在神经退行性病变中可能发挥着至关重要的作用。虽然针对Aβ的治疗在一定程度上取得了进展，但这些疗法在减缓认知衰退方面的效果仍然有限，因此需要寻找新的治疗方案。Tau免疫疗法提供了一个新的治疗方向，通过靶向Tau蛋白在病理中的作用，可能为阿尔茨海默病治疗带来突破。

        Tau是一种微管结合蛋白，在神经元中表达，当其发生病理改变时，会形成聚集体，进而破坏神经元功能。Tau病理始于Tau的错折，形成种子并传播至其他神经元。抗Tau治疗通过靶向Tau种子，防止其在神经元之间的传播。以第二代抗Tau抗体Bepranemab为例，Bepranemab已在临床试验中证明了其在减缓Tau病理进展方面的有效性。

        在TOGETHER试验中，Bepranemab在治疗阿尔茨海默病患者时，减少了Tau的积累，减缓了认知衰退，临床数据显示，认知功能得到了21%-25%的改善。

        机制上，Bepranemab主要靶向Tau的MTBR区域，抑制Tau的聚集和传播。

        临床试验为Tau免疫疗法提供了强有力的证据。在TOGETHER试验中，Bepranemab治疗组患者的Tau积累显著减少，且认知功能得到改善。另一项E2814的临床研究也显示了类似的效果，CSF中的p-tau217水平减少了50%，Tau-MTBR水平减少了75%。这些发现进一步证明了抗Tau疗法在减缓Tau病理进展和改善认知功能方面的潜力。

        本研究提示我们，Tau不仅是阿尔茨海默病的标志物，更可能是其病理进展中的关键因子。

        靶向Tau传播的治疗策略，尤其是在Aβ免疫疗法的基础上，提供了一个有前景的治疗方向。虽然初步结果令人鼓舞，但仍需进一步的临床试验证实其长期疗效与安全性。

        当前Tau免疫疗法的一个局限是其仅靶向细胞外的Tau，可能未能完全解决Tau的细胞内病理效应。此外，部分临床试验的样本量较小，缺乏安慰剂对照组，可能影响结果的稳健性。未来的研究应聚焦于改善Tau抗体的药代动力学，优化患者筛选标准，并探索Aβ和Tau联合治疗的潜力。

        这项研究展示了Tau免疫疗法在阿尔茨海默病治疗中的潜力，通过靶向Tau传播，可能成为新的抗转移治疗切入点。

• DOI: 1016/j.cell.2025.11.033