概述

脂代谢，维系生物体内脂肪合成、分解与转化的复杂过程，对于维持生命活动的正常运转及身体健康具有举足轻重的作用。这一过程涵盖了脂肪的消化、吸收、运输、代谢以及储存等多个环节，众多酶和蛋白质在此过程中扮演着关键角色，如甘油三酯、胆固醇、磷脂和脂肪酸等。当脂代谢出现紊乱时，可能导致一系列健康问题，包括肥胖、糖尿病、心血管疾病、脂肪肝和动脉粥样硬化以及癌症等。

脂质代谢的主要过程：摄取、合成和消耗

脂质代谢是一个复杂的过程，涉及能量的产生和多种脂质的合成。这个过程包括两个主要方面：分解代谢，即脂质分解以产生能量；以及合成代谢，即生成多种不同的脂质分子（图1）。细胞对脂质的吸收依赖于FA转运蛋白和转位酶蛋白，如FATP和CD36，它们负责将脂质传递到细胞内部。

一旦脂质进入细胞，脂肪酸便通过特定的膜蛋白被运送到线粒体中。在线粒体内，脂肪酸经过氧化作用，转化为乙酰辅酶A，这是制造ATP的关键原料，为细胞提供能量。同时，葡萄糖通过葡萄糖转运蛋白进入细胞，转化为丙酮酸和乙酰辅酶A，进一步支持线粒体中的三羧酸循环（TCA循环）。此外，乙酸盐通过单羧酸转运蛋白（MCT）的摄取，也是胞质溶胶中乙酰辅酶A的一个重要来源。

乙酰辅酶A不仅在能量代谢中起作用，它还能影响组蛋白和蛋白质的乙酰化，从而在细胞核中促进表观遗传学的改变。除了在线粒体中进行的脂肪酸氧化，长链脂肪酸（VLCFA）和支链脂肪酸（BRCFA）还在过氧化物酶体中氧化，有助于TCA循环的代谢。

在TCA循环过程中，柠檬酸盐被合成并输出到线粒体之外，用于从头脂肪生成，包括脂肪酸和胆固醇的合成。脂肪酸合酶利用丙二酰辅酶A和乙酰辅酶A作为原料，合成棕榈酸酯，随后进一步转化为单不饱和脂肪酸（MUFA）和多不饱和脂肪酸（PUFA）。这些长链脂肪酸分子与甘油结合，形成甘油三酯，并储存在脂滴中。综上所述，脂质代谢途径的相互作用，使得细胞能够协调其代谢状态，以满足不同的生理需求^[1]。

图1 脂质代谢的主要过程^[1]

癌症中的脂质信号传导

脂质代谢的调控直接关系到癌症信号传导的效率。在众多信号转导通路中，AKT磷酸化扮演着至关重要的角色。这一过程通过激活ACLY，启动了从头脂质生物合成的机制。这种级联反应与磷脂酸（PA）、氨基酸、mTOR信号通路密切协作，共同促进肿瘤的生成，并触发SREBP转录，进而引发脂肪酸的合成。

在这个过程中，从头脂质生物合成产生的磷脂和三酸甘油酯（TAG）发挥着至关重要的作用。它们通过增加细胞内饱和磷脂的含量，激活细胞的增殖，并重塑膜脂质的组成。同时，脂肪酸进入细胞核后，可以直接激活核受体和转录因子 PPAR，推动癌症的转移过程。

另一方面，多不饱和脂肪酸（PUFA）的摄入会诱导 ROS 依赖性的铁死亡，这是一种独特的细胞死亡方式。在癌症的发展过程中，细胞会根据不同的脂质信号，采取相应的适应性反应，以维持生存或走向死亡。这些发现为我们深入理解癌症的发生和发展提供了新的视角（图2）^[1]。

（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8620413/）

图2 癌症中的脂质信号传导^[1]

脂质代谢异常和疾病关系

脂质代谢是一个复杂的生理过程，它在营养物质的吸收、激素的调节以及机体内部稳态的维持中起着至关重要的作用。在这个过程中，脂质及其代谢产物在合成、储存以及分解的各个阶段，都扮演着重要的角色。一旦这些阶段出现异常，就会影响到血浆脂蛋白的水平、结构以及功能，从而可能引发或加剧相关疾病的发展。

事实上，脂质代谢的异常与多种人类疾病的发生有着紧密的联系。这些疾病涵盖了癌症、心血管疾病、神经系统疾病以及内分泌系统疾病，例如肥胖和2型糖尿病。统计数据表明，脂质代谢的失衡是这些疾病的重要诱因之一（图3）。

因此，针对脂质代谢异常相关疾病的预防、诊断、治疗，以及对其背后的机制进行研究，为我们提供了一种全新的视角和策略。这不仅有助于我们更深入地理解这些疾病的发生和发展，也为开发更有效的预防和治疗方法指明了方向^[2]。

（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC11312913/）

图3 脂质代谢紊乱和各种疾病^[2]

参考文献：

[1] Yoon H, Shaw JL, Haigis MC, Greka A. Lipid metabolism in sickness and in health: Emerging regulators of lipotoxicity. Mol Cell. 2021 Sep 16;81(18):3708-3730. doi: 10.1016/j.molcel.2021.08.027. PMID: 34547235; PMCID: PMC8620413.

[2] Xu L, Yang Q, Zhou J. Mechanisms of Abnormal Lipid Metabolism in the Pathogenesis of Disease. Int J Mol Sci. 2024 Aug 2;25(15):8465. doi: 10.3390/ijms25158465. PMID: 39126035; PMCID: PMC11312913.