双酚类化合物（BPs）是聚碳酸酯塑料和环氧树脂生产中的关键原料，广泛存在于日常生活用品中，如塑料容器、各类食品包装等。其中，双酚A（BPA）是使用最广泛的一种。然而，鉴于其在生殖和发育方面潜在的毒性，多个国家已对BPA的使用进行严格限制。近年来，市场上出现了多种替代物，包括双酚B（BPB）、双酚F（BPF）和双酚S（BPS）等。

        近期研究提示，高剂量BPA替代品可能对模式生物如秀丽隐杆线虫的寿命和健康状态产生负面影响。然而，病理生理学浓度下BPA替代物对机体衰老过程的具体影响尚未明晰。

        2025年6月2日，四川大学华西医院文雪和张定坤联合西南交通大学附属医院张彤彤在《美国国家科学院院刊》（PNAS）发表了题为《Pathophysiologically relevant bisphenol S exposure accelerates aging by disrupting brown adipose tissue–regulated energy metabolism》的研究论文。

        该研究聚焦于常见BPA替代物——双酚S（BPS），在病理生理相关浓度下对衰老过程的影响。研究特别关注BPS对棕色脂肪组织（BAT）的作用，以及BAT在调节能量代谢和寿命中的关键功能。研究团队利用秀丽隐杆线虫和小鼠模型，证实BPS暴露可扰乱能量稳态并加速衰老进程。

        研究结果表明，病理水平的BPS暴露不仅会加速多器官老化，还能显著缩短多个物种的寿命。这一发现突显了BPS在环境浓度下可能带来的健康风险，并明确了棕色脂肪组织在其作用机制中的关键角色，为理解环境毒素如何影响代谢稳态与衰老过程提供了重要理论依据。

摘要

        双酚A （Bisphenol A， BPA）替代品被广泛用作食品接触材料和消费品，但其病理生理相关浓度对衰老的影响尚不清楚。本研究以秀丽隐杆线虫为对象，研究了5种BPA替代物[双酚S （BPS）、双酚B、双酚F （BPF）、四甲基BPF和4,4 ' -（全氟丙烷-2,2-二基）二酚]在衰老过程中的病理生理相关暴露水平，并通过小鼠模型探讨了潜在的机制。我们的结果表明，在5种BPA替代物中，与病理生理相关的浓度（300,450和600 nM）的BPS暴露加速了秀丽隐杆线虫的衰老。在小鼠中，暴露于病理生理学相关浓度的BPS（从4 ~ 20月龄开始，每日125 μg/kg）同样会缩短寿命和健康寿命，并加速多个组织的衰老表型。进一步的研究表明，长期BPS暴露导致棕色脂肪组织（BAT）中的BPS蓄积显著高于其他器官。对BAT的RNA测序分析表明，BPS通过多种途径加速BAT的衰老。重要的是，将bps暴露小鼠的BAT移植到未使用bps的小鼠体内会加速受体的衰老。相反，将未暴露的BAT移植到bps暴露的小鼠体内，可显著改善其代谢状态并延缓衰老。这些发现阐明了病理生理学相关浓度的BPS对衰老过程的影响，并提示这些影响可能是通过破坏BAT功能介导的。

1.病理生理学相关浓度的BPS暴露可缩短跨物种的寿命

图1 病理生理学相关浓度的BPS暴露可缩短寿命

2.BPS暴露的病理生理学相关浓度损害健康寿命并诱导多器官衰老

        基于既往流行病学研究结果，我们首先评估了病理生理学相关浓度（150、300、450 和 600 nM）下，BPA及其多种替代物（包括BPA、BPB、BPF、BPS、TMBPF和BPAF）对秀丽隐杆线虫寿命的影响（图1A）。在所有化合物中，BPS的结果尤为显著：与Veh对照组相比，BPS在300、450和600 nM浓度下均明显缩短了线虫寿命，降幅分别为约8.6%、10.4%和11.5%（图1B）。

        为排除BPS急性毒性引起的寿命缩短可能，我们进一步在体外实验中，将第10代IMR-90人肺成纤维细胞暴露于450 nM与600 nM的BPS浓度下，处理7天后进行SA-β-Gal染色分析。结果表明，与Veh组相比，BPS处理组中SA-β-Gal阳性细胞比例显著升高（图1C、D），但细胞形态未出现明显改变。

        此外，利用CCK-8试剂检测细胞活力，结果显示600 nM BPS处理组的细胞活性与Veh组无显著差异，而作为阳性对照的1 mM BPS处理组则显著降低细胞活力（图1E，P < 0.05）。这些数据支持该研究中所用BPS浓度不具有急性细胞毒性。

随后，我们在C57BL/6野生型雌性与雄性小鼠中建立BPS慢性暴露模型（剂量为25、50与125 μg/kg/d，暴露持续至自然死亡）。结果显示，在最高剂量（125 μg/kg/d）组中，无论性别，小鼠的寿命均较Veh组显著缩短（图1F、G）：雌鼠平均寿命减少12.4%，雄鼠减少13.9%。

        综上所述，本研究表明，在病理生理学相关剂量水平（125 μg/kg/d）下，BPS可作为一种促衰老因子，在不同物种中诱发寿命缩短，提示其可能对衰老过程具有保守性影响。

图2 病理生理学相关浓度的BPS暴露可损害小鼠的健康寿命

        我们评估了衰老标记物p16和p21，在每组小鼠（20个霉菌）的组织中。结果显示，与Veh组相比，BPS组小鼠的心脏、肝脏、肾脏、肺和骨骼肌中p16和p21的表达显著增加（图3 A-C）。我们还通过组织学染色系统评估了器官/组织的病理变化。BPS组小鼠心肌细胞核减少，纤维化增加（图3D），异常肝小叶增多（图3E），肾小球萎缩加速（图3F），肺泡间隔厚度增加（图3G），肌纤维横截面积减少（图3H）；这些都是器官衰老的关键特征。总体而言，这些系列分析证实，双苯醚暴露对小鼠的健康寿命产生广泛的有害影响。

图3 病理生理学相关浓度的BPS暴露加速小鼠多器官衰老

3.BAT移植可缓解BPS对寿命及健康寿命的不利影响

        考虑到棕色脂肪组织（BAT）在能量稳态维持与衰老调控中的核心作用，以及我们在前期实验中观察到BPS主要蓄积于BAT并诱发其早衰，我们进一步探讨BPS引起的多器官衰老是否源于BAT功能障碍。为此，我们在小鼠中开展了BAT移植实验。

        简要而言，4组小鼠均已接受8个月的Veh或BPS暴露处理，随后实施BAT移植手术，并在移植后继续维持原有处理直至第16个月。实验共设置四组：Veh处理小鼠接受来自Veh供体的BAT（Veh-Veh组）；Veh处理小鼠接受BPS供体BAT（Veh-BPS组）；BPS处理小鼠接受BPS供体BAT（BPS-BPS组）；以及BPS处理小鼠接受Veh供体BAT（BPS-Veh组）（图4A）。移植完成4周后，通过PET/CT成像确认了移植物中功能性BAT的存在（图4B）。

        寿命分析结果显示，相比Veh-Veh组，Veh-BPS组小鼠的平均寿命缩短了约14.9%，而BPS-Veh组的寿命较BPS-BPS组显著延长，增幅约为14.2%（图4C）。进一步在雌性与雄性小鼠中进行的健康寿命评估表明，与Veh-Veh组相比，Veh-BPS组小鼠表现出明显的加速衰老特征；而与BPS-BPS组相比，BPS-Veh组小鼠则显示出延缓衰老的趋势（图4D–H）。

        此外，葡萄糖稳态测定（图4I）与能量代谢相关参数评估（图4J、K）进一步支持上述结论，提示BAT移植可显著改善BPS暴露后引发的代谢紊乱，从而缓解与衰老相关的表型。

        综上所述，研究结果表明，病理生理浓度水平下的BPS暴露可通过干扰BAT介导的能量代谢，加速全身多器官衰老过程并缩短寿命。而BAT移植在一定程度上能够逆转这一过程，提示其作为干预BPS相关衰老效应的潜在策略。

图4 BAT移植逆转了BPS （125 μg/kg/d）对寿命和健康寿命的有害影响

结论

        综上所述，我们对衰老过程中的病理生理学BPS暴露进行了全面探索。我们的研究结果表明，BPS通过破坏BAT功能加速衰老，表现在线粒体功能障碍、慢性炎症、营养感知失调、细胞衰老、巨自噬受损、蛋白酶稳态丢失和细胞间通讯改变。这些紊乱共同损害bat调节的能量代谢，进而降低总体健康和寿命。进一步研究BPS发挥其系统性影响的确切机制对于制定减轻其潜在影响的策略至关重要。

参考文献：Zhu M, Wang R, Yi W, Wu B, Deng Z, Zhang Z, Wang C, Zhang D, Zhang T, Wen X. Pathophysiologically relevant bisphenol S exposure accelerates aging by disrupting brown adipose tissue-regulated energy metabolism. Proc Natl Acad Sci U S A. 2025 Jun 10;122(23):e2420437122. doi: 10.1073/pnas.2420437122.